行政院於1991年01月01日「國家建設六年計畫」中確立了「新設科學工業園區」的構想，並於1993年07月01日第2,388次院會通過之「振興經濟方案」中，提出「增設南部科學工業園區」。國科會於1995年02月奉 行政院決議設置「南部科學工業園區」(計畫範圍即目前南科臺南園區一期基地)，並於1995年05月核定籌設計畫，正式展開南臺灣邁向高科技產業發展的發軔。
配合園區開發時程及廠商建廠開工需要，於1997年07月08日籌設「台南科學工業園區開發籌備處」，負責進行投資引進及辦理園區規劃與開發營運等相關業務，並於2003年01月25日升格成立「南部科學工業園區管理局」。
2000年經濟景氣蓬勃時，臺南園區一期可供建廠用地80％以上均已出租完畢，後續租地需求不斷湧進，為因應半導體與薄膜電晶體液晶顯示器（TFT-LCD）產業建廠所需大區塊建廠用地，以承接景氣，行政院於2000年05月同意由原台糖公司於高雄市路竹地區開發之智慧型工業園區作為南科路竹園區用地，並於2001年04月06日核定。路竹園區於2004年07月27日更名為高雄園區。
另為協助解決高鐵行經臺南園區一期對距高鐵1里以內振動敏感廠商所造成之影響，行政院張前院長俊雄先生於2001年05月17日訪視南科時指示，加速臺南園區二期開發。臺南園區二期擴建計畫於2001年09月19日經行政院核定。
於2014年03月03日，配合科技部成立，改制為「科技部南部科學工業園區管理局」。
於2019年12月11日組織法修正通過，名稱改為「科技部南部科學園區管理局」。
政府為展現決心，以公私協力帶頭加速投資臺灣，依2018年07月03日行政院「加速投資臺灣專案會議」第12次會議，指示高雄新市鎮開發為科學園區與南部科學園區之擴充有其必要性，爰橋頭園區及臺南園區三期擴建於2019年12月06日及2020年04月24日經行政院核定。
為擴散南科既有產業聚落效應，帶動地區發展，屏東及嘉義科學園區籌設計畫已於2022年01月03月經行政院核定積極推動，以完善建構南臺灣科技廊帶，強化區域經濟韌性。於2022年07月27日，配合科技部轉型為國家科學及技術委員會，改制為「國家科學及技術委員會南部科學園區管理局」。
為前瞻布局半導體發展需求，鞏固我國半導體產業競爭優勢，楠梓園區籌設計畫於2023年07月14日奉行政院核定，採「一次籌設，分階段納入」方式辦理，並於2024年06月01日將楠梓產業園區納編第一階段南部科學園區擴建高雄第三園區(楠梓園區)，提供園區單一窗口行政服務。